中年发福，这个词是不是让很多人感到焦虑？尤其是腰腹部那难以消退的赘肉，也就是内脏脂肪（visceral fat）的堆积。别小看这块脂肪，它与许多年龄相关的代谢疾病（metabolic disorders），如胰岛素抵抗和心血管疾病，都有着千丝万缕的联系，是健康寿命的隐形杀手。但为什么偏偏是人到中年，内脏脂肪就特别容易囤积呢？

长久以来，研究人员都在探索这个问题。一种普遍的观点认为，随着年龄增长，我们身体制造新细胞的能力会逐渐减弱，包括生成新的脂肪细胞（adipogenesis）。如果真是这样，中年发胖似乎更多应该是现有脂肪细胞体积增大（adipocyte hypertrophy）的结果。

然而，4月25日发表在《Science》上的一项重磅研究“Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis”，却为我们揭示了一个令人意外的“幕后真相”！这项研究深入追踪了小鼠在步入中年后的脂肪生成过程。他们惊奇地发现，与年轻时脂肪细胞更新率极低不同，中年内脏脂肪的快速扩张，竟然主要依赖于大量新生的脂肪细胞！

这彻底颠覆了“年龄增长导致脂肪生成能力下降”的传统认知，至少在内脏脂肪这个关键部位是如此。这项研究进一步深入，锁定了一个以前不被重视的、在中年阶段特异性大量出现的脂肪祖细胞（Adipose Progenitor Cells, APCs）亚群——他们称之为CP-A细胞。这些CP-A细胞就像专门为中年内脏脂肪扩张而出现的“脂肪建造师”，它们拥有超强的增殖和分化能力。

究竟这些CP-A细胞为何只在中年大量出现？它们又是如何获得这种超强能力的？这项研究不仅解开了中年发胖的核心谜团，更可能为我们提供了对抗年龄相关代谢疾病的全新思路。

中年发胖的“真相”：新生脂肪细胞竟是主力？

首先，研究人员使用了小鼠模型来模拟人类的中年发福过程。他们发现，与人类类似，雄性小鼠在进入中年（约12个月大，相当于人类的40-50岁）后，体重显著增加，而这主要归因于脂肪组织质量的增加，尤其是在内脏区域。有趣的是，雌性小鼠在中年体重的增加则相对温和。这与人类观察到的性别差异也吻合，男性似乎比女性更容易出现典型的腹部肥胖。

为了弄清这些增加的内脏脂肪是来自现有细胞变大还是新细胞生成，研究人员利用了谱系追踪（lineage tracing）技术，可以永久性地标记成熟脂肪细胞。结果令人震惊：在12个月大的雄性小鼠的内脏脂肪组织中，超过80%的脂肪细胞是新近产生的！这与年轻成年小鼠内脏脂肪细胞极低的更新率（turnover rate）形成了鲜明对比。这意味着，中年内脏脂肪的快速扩张，不仅仅是现有脂肪细胞的体积增大，更主要的是由大量新生脂肪细胞贡献的。

伴随这种活跃的脂肪生成，这些中年小鼠也出现了典型的代谢异常，包括脂肪细胞体积增大（adipocyte hypertrophy）、内脏肥胖（visceral adiposity）、能量消耗降低（reduced energy expenditure）以及胰岛素抵抗。这些现象与人类中年肥胖及相关代谢问题高度相似，说明小鼠模型很好地再现了这一过程。

这项发现颠覆了“年龄增长导致脂肪生成能力下降”的普遍观念，至少在内脏脂肪这个特定部位的中年阶段是如此。那么，是谁在中年阶段“解锁”了脂肪生成的加速键呢？

脂肪生成加速的“内因”：是细胞变了，还是环境变了？

脂肪细胞来源于脂肪祖细胞（Adipose Progenitor Cells, APCs）。这些APCs是存在于脂肪组织基质血管组分（stromal vascular fraction, SVF）中的一类间充质干细胞（mesenchymal stem cells）。新的脂肪细胞生成需要APCs的增殖（proliferation）和分化（differentiation）。

研究人员猜想，中年内脏脂肪的活跃生成，可能是因为中年的APCs本身发生了变化，获得了更强的脂肪生成能力（cell-autonomous capacity）；或者，是因为中年的身体环境（age-associated microenvironment）发生了改变，刺激了APCs。

为了验证这一点，他们进行了精巧的细胞移植实验（transplantation）。他们从中年（12个月大）和年轻（2.5个月大）雄性小鼠的内脏脂肪中分离出APCs，将两组APCs混合后，移植到年轻小鼠的皮下脂肪（subcutaneous WAT, sWAT）中。移植4周后检查发现，来自中年小鼠的APCs产生的脂肪细胞数量，比来自年轻小鼠的APCs高出约2.5倍。这项实验强有力地证明，中年的APCs自身就具备了更强的脂肪生成潜能。

他们还进行了反向移植实验：将年轻小鼠的APCs移植到中年小鼠体内。结果显示，在移植后的时间范围内，年轻APCs的脂肪生成速度与移植到年轻小鼠体内相似，没有显著提升。这说明，虽然中年环境长期可能对APCs有影响，但在相对短期的实验窗口内，细胞本身的内在能力差异是更主要的因素。

此外，他们还测试了老年（18个月大）小鼠的APCs，发现其脂肪生成能力相比年轻小鼠的APCs反而显著下降，只有中年APCs的约五分之一。这进一步强调了中年APCs脂肪生成能力增强是年龄依赖性且阶段性的现象。

中年特有的“脂肪建造师”：CP-A细胞的发现

为了从分子层面理解中年APCs为何能力超群，研究人员对年轻（2.5个月大）和中年（12个月大）小鼠内脏脂肪中的APCs进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）。这项技术可以区分APCs的不同亚群，并分析每个细胞的基因表达特征。

他们鉴定了五类主要的APCs亚群：脂肪干细胞（adipocyte stem cell, ASC）、中间祖细胞（intermediate adipocyte progenitor, IAP）、定型前脂肪细胞1和2（committed preadipocyte 1, CP-1; CP-2）以及一个新的、年龄富集的亚群，被命名为CP-A（committed preadipocyte, age-enriched）。

分析不同年龄组APCs的构成发现，CP-A细胞在年轻小鼠中数量极少。但在中年小鼠中，CP-A细胞的比例显著增加。具体来说，在9个月大的小鼠内脏APCs中，CP-A细胞只占6.32%，而到12个月大时，这一比例飙升至34.23%！随后在18个月大时又急剧下降到1.81%。这表明CP-A细胞确实是一个在中年阶段内脏脂肪中特异性富集的群体。

轨迹分析（trajectory analysis）显示，在中年小鼠的APCs中，脂肪干细胞（ASC）可以沿着一条独特的发育轨迹分化形成CP-A细胞，而年轻小鼠的ASC则主要形成CP-1和CP-2。这说明CP-A是中年阶段新出现的脂肪生成“主力军”的前体细胞。

CP-A细胞的超强能力：增殖分化双达标

scRNA-seq数据分析发现，中年的APCs，特别是ASC和CP-A，其增殖（proliferation）和分化（differentiation）相关的信号通路（signaling pathways）表达显著上调。这提示它们可能具有更强的生长和分化能力。

为了验证这一点，研究人员在中性和刺激分化条件下，对不同年龄和亚群的APCs进行了体外三维（3D）培养和体内移植实验。

在体外3D培养中，来自中年小鼠的ASC产生的总细胞数和脂肪细胞数都比年轻小鼠的ASC高出两倍多，显示出更强的增殖和分化潜能。与年轻小鼠的CP-1相比，中年小鼠的CP-A不仅增殖能力更强（细胞数量是CP-1的四倍多），而且具有最高的脂肪分化率，几乎所有CP-A都能分化成脂肪细胞。

体内实验也证实了CP-A的强大。注射EdU（一种可以标记正在增殖的细胞的物质）后发现，中年的ASC增殖率（约1%）高于年轻的ASC（约0.3%），而中年的CP-A增殖率（约4%）则远高于年轻的CP-1（约1%）。将分离出的中年CP-A移植到小鼠体内后，其产生的脂肪细胞数量是年轻CP-1移植的五倍多。

这些数据一致表明，CP-A细胞在中年内脏脂肪中大量出现，且具有极高的增殖和分化能力，是中年内脏脂肪快速扩张的核心驱动力。

解锁CP-A细胞活力的“钥匙”：LIFR信号通路

找到CP-A细胞这个“幕后推手”后，研究人员进一步探索了其超强能力的分子机制。scRNA-seq数据显示，LIFR（Leukemia inhibitory factor receptor，白血病抑制因子受体）是小鼠和人类CP-A细胞中共同高表达的关键基因。

LIFR已知在多种细胞中调控增殖、分化和存活，通常通过激活下游的JAK-STAT3信号通路发挥作用。scRNA-seq数据分析也发现，JAK-STAT3通路在CP-A细胞中显著富集。体外实验证实，使用LIFR抑制剂（EC359）可以显著阻断CP-A细胞的脂肪分化，同时降低下游STAT3的磷酸化水平。STAT3抑制剂也同样抑制了CP-A的脂肪分化。

更重要的是，LIFR抑制剂对年轻APCs的脂肪生成没有影响，这说明LIFR信号通路是CP-A细胞发挥超强脂肪生成能力的特异性要求。反之，如果在年轻APCs中过表达LIFR，可以显著提升其脂肪生成能力，产生的脂肪细胞数量是正常年轻APCs的两倍多。

这些实验确凿地表明，LIFR-STAT3信号轴是调控CP-A细胞增殖分化、驱动中年内脏脂肪生成的关键“钥匙”。

未来可期：靶向LIFR能否抑制中年发福？

基于LIFR信号通路对CP-A介导的脂肪生成至关重要，研究人员进一步探讨了靶向LIFR能否抑制中年内脏脂肪的扩张。他们给9个月大（开始进入中年）的小鼠腹腔注射LIFR抑制剂EC359，持续治疗10周。

结果显示，接受治疗的小鼠内脏脂肪（gWAT）重量显著降低，而皮下脂肪（sWAT）重量则没有影响。虽然在这个治疗周期内，小鼠的整体体重、葡萄糖耐量（glucose tolerance）和胰岛素敏感性（insulin sensitivity）没有显著改变（提示可能需要更长或更强的干预才能改善系统性代谢功能），但直接减少内脏脂肪堆积的结果是令人鼓舞的。

这项实验首次证明，在小鼠中年早期阶段干预LIFR信号通路，可以有效抑制内脏脂肪的扩张。这为预防和治疗中年腹部肥胖提供了新的潜在靶点。

研究的启示与人类健康

这项结合谱系追踪、细胞移植、单细胞测序和分子机制的研究，全面揭示了中年内脏脂肪扩张的细胞和分子机制。它最重要的发现是：在中年阶段，内脏脂肪中的APCs会发生重塑，生成一个独特且高活性的CP-A亚群，并由LIFR-STAT3信号通路驱动，从而“解锁”活跃的脂肪生成，导致内脏脂肪快速堆积。

这项发现尤其令人瞩目，因为大多数成年干细胞（adult stem cells）随着年龄增长，其增殖和分化能力是下降的，而内脏脂肪的CP-A细胞却呈现出逆势增长的活力。这突显了中年内脏脂肪在衰老过程中的独特性。

更重要的是，研究人员在人类的内脏脂肪（如胰腺周围脂肪）中也发现了类似的CP-A样细胞群体（CD29+ LIFRhi细胞），并且其比例与男性供体的年龄呈现显著正相关（相关系数r=0.8206，p=0.0454），进一步证实这项发现的临床转化价值。

考虑到内脏脂肪堆积是多种年龄相关代谢疾病的风险因素，理解并控制这一过程对于促进健康衰老至关重要。这项研究不仅深化了我们对脂肪组织病理生理学（pathophysiology）的理解，更指出了靶向CP-A细胞或其LIFR信号通路，可能成为预防和治疗年龄相关代谢疾病的新策略。

当然，从小鼠模型到人类临床应用还有漫长的路要走，需要更多研究来深入理解CP-A细胞在人类体内的确切功能、中年微环境（microenvironment）如何促使CP-A细胞的产生，以及靶向LIFR等手段的安全性和有效性。但这无疑为我们应对“中年发福”和其带来的健康挑战，开启了一扇充满希望的大门。

参考文献

Wang G, Li G, Song A, Zhao Y, Yu J, Wang Y, Dai W, Salas M, Qin H, Medrano L, Dow J, Li A, Armstrong B, Fueger PT, Yu H, Zhu Y, Shao M, Wu X, Jiang L, Campisi J, Yang X, Wang QA. Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis. Science. 2025 Apr 25;388(6745):eadj0430. doi: 10.1126/science.adj0430. Epub 2025 Apr 25. PMID: 40273250.

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